ドラッグデザインに関する書籍。(※随時更新)
■ 医薬品・天然物の構造
■ 論文
・sp3 炭素の重要性
Escape from Flatland: Increasing Saturation as an Approach to Improving Clinical Success
Fsp3 = sp3炭素の数 / 全炭素原子数
・分子の三次元的形状
Molecular Shape and Medicinal Chemistry: A Perspective
・脂溶性
Lipophilicity in drug discovery
Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 235.
The influence of lipophilicity in drug discovery and design
Expert Opin. Drug Discov. 2012, 7, 863.
・芳香環に依存したドラッグデザインに対する警告
The impact of aromatic ring count on compound developability – are too many aromatic rings a liability in drug design?
Drug Discov. Today 2009, 14, 1011.
・hERG の回避
Predicting drug–hERG channel interactions that cause acquired long QT syndrome
Trends Pharmacol Sci. 2005, 26, 119.
A quantitative assessment of hERG liability as a function of lipophilicity.
Bioorg Med Chem Lett. 2007, 6, 1759.
Identification of “toxicophoric” features for predicting drug-induced QT interval prolongation
Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2479.
Toward a Consensus Model of the hERG Potassium Channel
■ hERG 阻害を生じやすい構造特性
1. 塩基性のアミンを有する / pKa > 7.3
2. 疎水性、脂溶性の高い構造特性 / CLogP > 3.7
3. アニオン性の部分構造(酸性パーツ)を持たない
4. 水素結合受容的な酸素原子を持たない
■ hERG 回避の基本方針
1. アミンの塩基性の減弱 (pKa を指標にする)
2. 分子の脂溶性の低下 (ClogP や AlogP を基準にする)
3. 酸性パーツの導入(カルボン酸、それに準ずる Bioisostere など)
4. 水素結合受容的な酸素原子を導入
5. リンカーをリジットなパーツに置き換える
■ hERG Channel (Kv11.1) との相互作用
薬物との分子間相互作用において、Tyr652 と Phe656 が重要な役割を果たす。
1. 薬物分子における芳香環は、
チロシンやフェニルアラニンの側鎖との π-π stacking により、
分子間相互作用を生じて結合するリスクがある。
⇒ 分散力主体の相互作用
分子内の芳香環を sp3 主体の骨格に変換できれば、
π-π interaction が軽減され、hERG 阻害は改善される可能性がある
ex. ベンゼン ⇒ シクロヘキサン、ビシクロペンタン・・・etc
(主活性維持との両立が可能かどうか?)
2. チロシンは電子豊富な芳香環であるため、
薬物分子におけるカチオン性骨格(アミンなど)は、
cation-π 相互作用を介して結合するリスクがある。
⇒ 静電力だけでなく、誘起力の寄与も大きい相互作用
1. アミン性骨格の回避を志向する
2. pka を指標とし、アミン性の減弱を志向する
3. ClogP や AlogP を指標とし、分子全体の脂溶性を低下させる
4. 酸性部分構造や水素結合受容性の酸素官能基の付加
その他、hERG チャネルの構造情報を根拠とした、
トキシコフォア・アプローチも有用であるように思われる。
・開発候補品、上市品の統計的な特性
A Comparison of Physiochemical Property Profiles of Development and Marketed Oral Drugs
Characteristic Physical Properties and Structural Fragments of Marketed Oral Drugs
・経口吸収性
Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates
RB < 10 が一つの目安だと思われる。
・QED
Drug discovery: Chemical beauty contest
■ その他
ドラッグデザインの羅針盤は脂溶性 / メドケム日記
logD (logP) は 1~3 を推奨 / 気ままに創薬化学
Exploring Chemical Space conference papers / 2011
Hit-to-lead (H2L) and Lead Optimization in Medicinal Chemistry / Pfizer
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