2018年9月30日　有楽町朝日ホール　ピンクリボンシンポジウム2018

ポポ山より。

免疫療法についてテレビの報道が先走ってしまい多くの誤解が生じているようです。科学的に有効性が証明されている免疫療法と、民間が自由診療で行っている免疫療法はまったく違うものです。怪しい情報に惑わされないようにお願いします。

それから、免疫チェックポイントが高額で受けられないと批判するのはちょっと違うような気がします。免疫チェックポイント阻害薬はまだ始まったばかりです。今回のシンポジウムのお話で、今までバラバラだった乳がん治療法の基礎がまとまり、ようやく前に進み始めたと思いました。新薬はいつかは保険診療になるときが必ずきます。批判からはなにも生まれません。がん治療は今この瞬間も世界中で様々な実験が繰り返されていて日々進化しています。その中でもこの免疫チェックポイント阻害薬は、なんとなく見えていた希望の光がようやく現実のものとなって着実に歩きだしたのだと思います。

免疫チェックポイント阻害薬とは、

＞がん細胞の中には免疫チェックポイントに働きかけ、免疫反応を起こさせないようにしている分子がある。そこで、この分子の作用をブロックし、免疫細胞の本来の力を発揮させ、がん細胞を攻撃できるようにするのが免疫チェックポイント阻害薬です。（2016年3月号がんサポートより）

「乳がんの新しいくすり」

佐治重衡先生の講演のお話をまとめてみました。

①標準治療ってなに？　

②PARP阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬　

③ゲノム医療は役に立つ？　（ゲノムは今後患者さんが関わるようになっていくそうです）

乳がんに対する主たる治療

・放射線治療（骨に転移したときに骨が折れないようにしたり骨の痛みを取るなど重要な治療です）

・手術治療（手術も大切ですが、手術なしの治療を現在開発中）

・薬物療法→抗がん剤は自然の中にある植物などから成分を抽出して作られている。自然界が持っている力で自分の害になる細胞を攻撃するのですが、正常な細胞にもダメージが及ぶので、脱毛、白血球減少、嘔吐などの副作用が出る。←昔からのイメージ。しかし薬がよくなってきて副作用が改善されてきた。←ここまでが今までのイメージ。

最近の治療の主流は分子標的治療薬

→がんに特徴的な分子を標的として攻撃、そのため今までの辛い嘔吐などの副作用から解放される。

新しい治療薬の中には不思議な副作用が起こるケースがある。

→血圧が上がったり糖尿病になったり、うつ病や手足の皮が剥けたり。（正常な細胞も同じ標的をもっていることがあるため）

これまで開発された分子標的治療薬は2018年6月時点で88剤、昨年が74剤。

たくさんの薬が分子標的治療薬として開発されてきました。

（全部が乳がんに使える薬ではないが、様々ながんに対して使用できる薬。毎年増えているのでこれを全て把握するのは相当大変なこと。全部を使うわけではなく医師がそれぞれの専門分野で使っていく）

乳がんの分子標的治療薬はこれまでにもたくさん作られています。

一番古いのが1998年にアメリカ、2001年に日本で使えるようになったトラスツズマブ（ハーセプチン）という薬です。

これが皮切りになって、ベバシズマブ、エベロリムス、T-DM1、ラパチニブ、ペルスツズマブなど新しい薬がどんどん出てきている。

これらの新しい薬や新しい治療法が出てきてから、なんらかのステップを踏んで標準治療になっていきます。

標準治療は理解が難しいので、ぜひ「乳がん診療ガイドライン」を読んでください。

一番新しいものが2016年度版です。（現在新しいものを作成中）

画像はアマゾンより。

２０年程前は、医師の経験によってそれぞれ治療方針が違っていた→これでは正しい治療とは言えない。

現在は世界中の乳がん専門家の研究データを集めて、有効性と安全性、効くだけでなく副作用などよいことと悪いことのバランスを含めて、これが今最善であろうと思われるものを相談して合意を決めてそれをこれが基本ですと決めたのが標準治療です。

よく標準というと並みだと聞こえるだろうけど、並ではなく、これが今のところ一番バランスがよく取れていて、一番勧めるべき治療というのが標準治療です。

治療や薬についてテレビや新聞に出ると、必ずその出てきたものを患者さんから聞かれます。

例えば、「最先端の治療と書いてあったのですが、これ出来ませんか？」と必ず聞かれるのですが、ほとんどの場合、新聞やテレビで取り上げている段階というのは、まだかなり手前の研究段階で、患者さんにまだ使われていないか、使われていても１０人ぐらいというやり始めたぐらいであって、とてもそれをそのまま使えるような段階ではありません。

最近一番多いのが、アメリカNCIの小林先生による光免疫療法を出来ませんか？とよく聞かれるようになったのですが、小林先生とも学会でお話をしましたが、乳がんはまだとても出来る状況ではないし、まだ表面に出来るがんに対してやっている状態なので、これもまだ標準的に使えるものではありません。

（この画像は講演で使用したものとは違います）新薬を承認申請するまで。

実際にこういったものはすごく大変で、一万ぐらいの候補の薬があって、それをずっと実験をしたり動物実験をしたり、患者さんに臨床試験をやっていただいたりして、やっと一つぐらいが使えるようになるというのがほとんどです。一万試して、やっと一が手元にくるという、そういう程度でしかなかなかこないものなのです。

テレビや新聞に出てくるものは動物実験の段階辺りなので、ここからまた絞られて、やっと本物の薬になってくるので、なかなかこのステップがけっこう大変だと思ってください。

また、既にある薬、例えば、もうこの患者さんには使っているので、他のこの患者さんに使ったらうまくいくかなと思ってみたらやっぱりダメでした、というのがけっこうあります。

アバスチン（ベバシズマブ）という分子的治療薬は、

進行した患者さんや再発した患者さんではよく使う薬でよく効きます。

アバスチンとパクリタキセルはよく使います。

これをトリプルネガティブの患者さんの術後に、再発しないようにするために使えないかということで、米国、ヨーロッパ、日本から非常にたくさんの患者さん、約２５００人が参加して臨床試験をしたのですが、結局まったく差がつかず、まったく意味がないということがわかって、この薬はこういう設定では使えるけど、この設定ではまったく意味がない、ということがわかった。なのでこれも単に進行再発乳がんに効くかな？と、術後に打ちましょうということではうまくいかない、というのが一つの実例です。

こういったたくさんの患者さんが臨床試験に参加されて、うまくいった、うまくいかなかったというのをどんどん集めていって、情報を集め、その時点でこれなら一番よかろうというものを、合意結果にまとめて、一つのガイドラインとして出したものが、いわゆる「乳がん診療ガイドライン」であったり世界各国で出ているものであったりします。それで薬を見ていただいて、この辺が標準でこの辺が一番いいやつなのかというのを、患者さん側もご自分でしっかり読んで理解していただけたらと思います。

乳がん診療ガイドラインは乳癌学会の委員で作っているのですが、歴史のあるもので、医療者向け、医師、看護師、薬剤師向けのものは2004年から作られていて、今2018年版というのが出ています（１と２、ドクター向けでweb版も出てます）

同時に患者さん向けのガイドラインを2009年から作っています。

今一番新しいものは2016年で、本当は2018年を作らないといけなかったのですが、医師向けのガイドラインの大幅改訂があったので、一年遅れるかたちになり、2019年に今の最新版が出る予定です。現在も改訂中で、来年の７月ぐらいには出せる予定で、今一生懸命つくっています。

以上、標準治療の説明を終わります。

次に、「免疫チェックポイント阻害薬」について

免疫チェックポイント阻害薬は2014年以降から出てきていて、比較的最近使われるようになった薬です。

いわゆる免疫療法というのは昔からけっこうありました。正直言わせていただきますと、怪しいもの、というのは標準治療になっていない、すなわち効果がほとんど定まっていない、残念ながら研究ベースであったりビジネスベースというものが多かったり、どれも生き残ってはいません。

2014年以降にようやく免疫チェックポイント阻害薬が出てきました。

一番有名なのはオプジーボ（ニボルマブ）という小野薬品の薬です。

これは日本で作られた薬で、京都大学の本庶先生という先生が一番最初に大元の発見をされました。

このニボルマブを始めとした免疫チェックポイント阻害薬はなにをしているかというと、患者さんの本来の免疫細胞というのは、がん細胞を叩いて殺す力があるのですが、乳がんなど、がん細胞はとても賢くて、この免疫細胞が近寄らないようにするシステムを持っています。

このシステムが出ていると、免疫細胞が１００あろうが１万あろうが、がん細胞に近づけないので結局殺せません。今までの免疫療法はこのシステムがあることで結局効かなかったのですが、これを止めにいく薬として、このPD-1抗体とPD-L1抗体というのが出てきて、これによって初めて本当にがん細胞が殺せるということがわかってきました。

我々は乳がんの患者さん以外も診てきているので、これまでもお薬をいろいろ使ってきています。

日本で使用可能なものはニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリブマブの４つの免疫チェックポイント阻害薬があって、適応は悪性黒色腫（メラノーマ、皮膚がん）、肺がん、腎がん、ホジキンリンパ腫、胃がんなどがありますが、残念ながら乳がんはリストには入っていません。

なぜならば、いろいろ試してみたのですが、上記のがんは免疫チェックポイント阻害薬だけで効くのですが、乳がんはまったく歯がたたない。そのため、この何年間で考えを変えて、抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬を一緒にやるという方法で開発されています。

新薬の○○とパクリタキセルという組み合わせで、（この部分は今月に海外で開催される乳がんの国際学会で正式な公表があるそうで、ここで先に書くわけにいかないので発表の後に書きます）　この発表後、１年～１年半後には日本でも使える薬になるはずです。そしてそれを追いかけて他の薬も出てくると思いますが、やっと少し光が見えてきました。

ですが、今のところ抗がん剤との組み合わせはそう簡単にはいきません。

なぜなら免疫チェックポイントはかなり大変です。効くときは悪いことも必ず一緒に起きるのですが、一緒に起きる悪いことは相当複雑なことが起きて、これは専門家でも凄く頭を悩ませて凄く苦労します。

メラノーマの患者さんは効くときは白斑が出るのですが、（これは他のがんには出ません）他には下痢、大腸炎、肝機能の悪化、甲状腺機能異常、下垂体障害などの内分泌副作用、糖尿病になったりいろいろなものが出てきます。というのは、今までおとなしくしていた免疫細胞が、がん細胞を攻撃し始めるときに間違えて正常なところも攻撃していってしまうので、けっこう派手なことが起きてしまいます。

なので、免疫チェックポイント阻害薬は凄く苦労するので、クリニックとかで簡単に２０万円ほどで打つというのもありますけど、（もしそういうときは必ず副作用を聞くこと）簡単にやるのはやめてください。必ず標準治療になって体制が整ってから打ってほしいと思います。但し、やはり期待はしています。

新薬、リムパーザ（オラパリブ）について。

PARP阻害薬という飲み薬で、既に8月ぐらいから使えるようになりました。

オラパリブは遺伝性の乳がん患者さんに対する薬です。

遺伝子の異常とは、がんで起きていることと、患者さんが代々受け継いでいる異常と２つあります。

患者さんが代々受け継いできている遺伝子の異常というのは、アンジェリナ・ジョリーさんを始めとして有名になりましたが、代々家族が受け継いできて、自分の子どもや兄弟にも影響があるような乳がん、卵巣がんになりやすい家系ということになります。つまり、患者さんの特性であり、検診をどうするかなど、予防的に乳房を取るかなど、こういう話になってきたのが遺伝子の話題でした。

この新しい薬は、遺伝性遺伝子すなわちアンジェリナ・ジョリーさんのようなBRCA1もしくはBRCA２のどちらかに遺伝子異常のある患者さんで使える薬で、今までまったくなかったタイプの薬です。

オラパリブという薬は、BRCA1もしくはBRCA２の遺伝子異常のある患者さんで起きた乳がんにとてもよく効く薬で、ゼロータやエリブリンなど普通に使っている抗がん剤を使っている患者さんに比べて、オラパリブのほうを選択して使っていただけると、より長くよく効いてくれることがわかっているレベルであるのですが、それでもBRCA１、BRCA2の遺伝子異常のある乳がんに対する専用の薬としてとても重要です。

とくにトリプルネガティブの患者さんにとっては、今まで専用薬がなかった状態だったので、これが初めて専門薬になりますし、ホルモン受容体陽性患者さんもBRCA２のほうの遺伝子異変がある方がある程度いらっしゃるので、その患者さんには使える薬になっています。

ただ問題がいくつかあって、この2018年8月から進行した患者さん、再発患者さんで遺伝子検査をすればオラパリブを使えるという人が出てきます。たぶん１割～２割ぐらい出てきそうですが、この話をいつするかが難しくなります。　

というのは、薬を選ぶための検査なのですが、この検査でもし薬が使えると判ってしまうと、自分のお子さんとか兄弟とか叔母さんとか、いろんな人にその遺伝子をもっている人がいるとわかってしまうので、自分が薬を使うか決める検査なのに、他の人が全員巻き込まれてしまう。なのでこの話をきちんと説明するにはカウンセラーさんが必要なので、遺伝カウンセラーさんは全国で今260人しかいません。全国でも乳がん患者さんは少なくないので、このカウンセラーの問題、そして、家族、親族にどう伝えるかが問題となってきます。

米国ではこの遺伝子の異常があるということをもとに差別をしてはいけないという法律があります。つまり、保険に入れなくなるとか、結婚で差別してはいけないという法律が作ってあるのですが、日本は法律がないので、もし保険会社がこの情報を知れば、当然「あなたは保険に入れません」と、自分の子どもが言われるかもしれないし、もしくは結婚の際に、あなたのところは、、と言われる可能性があります。

こういったものは法律的にはほぼ出来ないです。この状態でこの薬が入ってきてしまったので皆さん困っています。今のところ患者さんに話すと、「とりあえず考えない」と言う方が一番多くて、「言葉では伝えないつもり」あとで相談する、ということで、正直に言うと、ちゃんと深刻に考えてこの検査を受けてもらうというのは相当難しいです。少なくても今治療中で、今、抗がん剤を受けていて次の薬を決めないといけないという患者さんにとって、そこまで詳しく他の人のことを心配する余裕はない。なのでこの辺の問題は相当大きいと思っています。

「最後にゲノム医療について」

自分の乳がんの遺伝子の性格を調べることがだんだん出来るようになってきます。遺伝子パネル検査をいいますが、これによって薬を決めるという方向性が来年の４月以降から出てきます。

この話を新聞なので一番身近に聞かれたのは、がんゲノム医療中核拠点病院という名前の発表があったと思いますが、日本全国それぞれ拠点病院を作ってそこでやっています。我々は京都大学と一緒になって患者さんにゲノムパネル検査ができるようにしようとしています。

一番今進んでいるのが、国立がん研究センターが中心となってやっているNCCオンコパネルという名前の検査で、先進医療でやっていますが、来年の４月以降に保険適応の検査になる予定です。（保険でも数万円は払わないといけない）ある条件の下で自分のがんの遺伝子の性格を調べることができるようになります。

中外製薬のロシュ社がファウンデーションワン（FoundationOne CDx）という検査を手がけていて、これも来年の春のどこかの時点で使えるようになるといわれています。

この検査は、例えば、HER2陽性か、HER2のがん細胞の遺伝子が出ているかというのを調べる検査として保険診療で出せるようになるので、数万円を払えばHER2遺伝子の増幅を見るための検査として出せるのですが、おまけに324のがん遺伝子情報をくれるそうです（これはまだハッキリわかっていない）。なのでこの遺伝子変異の情報がわかるようになるといわれています。

そして現時点で、自費でお金を払えば各大学が自費でできる遺伝子パネル検査を用意しています。(それぞれの検査にかかる費用は約40万～100万）　

問題は検査を受けていいことがあるのかどうかですが、今、最大の問題は、患者さんが自分の乳がんのサンプルを70万円かけて検査に出したとします。もちろん答えは返ってくるのですが、実は出口がありません。というのは薬がないんです。　「○○の遺伝子異常」と返ってくるのですが、それでなにをしたらいいのか、どの薬を使ったらいいのか、それ用の薬がないので、あ～そうですかで終わってしまう、というのが今の現状です。がんの種類によっても違うのですが、乳がんの場合は5％～10％しか異常が見つからないので、10人の患者さんがやってみて１人ぐらいには、「あなたにはこの薬が効きますよ」ということが提案できるけれど、下手したら15人に1人か、20人に1人かわかりません、というのが今の状況なので、ゲノムパネルを出したとして本当にその患者さんにとっていいことがあるのかどうかは今のところわかっていません。ただやっていくしかないです。やっていかないと何も開いていかないので、なにごとも新しいことをやっていかないと進んでいかないのですが、ただし凄く大きな期待は難しいです。

最後に、MCアンダーソン乳腺腫瘍内科の上野直人先生 がFacebook に出されていたのですが、上野先生はがんの患者さんでもあり医師でもあるのですが、遺伝子パネル検査を行う医師に対して提案をしています。

今、ゲノムパネルの検査を出しても使える薬もなく、しかも遺伝子異常と返ってくるのですが、だからなに？意味あるの？ということがいっぱい書いてあります。意味がわからない遺伝子異常がたくさん見つかってます、つまり、知ってもしょうがない遺伝子異常がたくさん見つかってきて、これに対して患者さんの立場になると大きな心配を感じ、患者さんの家族も強い不安を感じてしまう。こういったことを本当にわかった上で、本当にこの検査を出していくのかよく考えなさい。医療者として自分がその患者さん自身やその家族の不安は当然くるので、それに対してちゃんと向き合って相談していけるのか、よく考えてからこの遺伝子パネルのことはやっていってください、というのが、上野先生の患者として医師としての提案ということでした。

佐治重衡先生

略歴

1992　岐阜大学医学部卒業

　　　　東京都立駒込病院　研修医・専門臨床研修医

1999　カロリンスカ医科大学（スウェーデン）博士研究員

2003　M.D.アンダーソンがんセンター（アメリカ）　集学的医療研修プログラム

2004　東京都立駒込病院　乳腺外科・臨床試験科　医長

2009　埼玉医科大学　国際医療センター腫瘍内科 準教授

2011　京都大学大学院　標的治療腫瘍学講座　特定準教授

2014　福島県立医科大学　腫瘍内科学講座主任教授

2018　付属病院　副院長

主な著書

『乳癌診療ガイドライン①治療編②疫学・診断編2018年版』

日本乳癌学会編　金原出版(2018)

『エビデンスに基づいた癌化学療法ハンドブック2018』

メディカルレビュー社(2018)

『乳がんの治療　内分泌療法　乳がん患者ケアパーフェクトブック』

学研メディカル秀潤社(2017)

上記すべて分担執筆

誤字などは後ほど更新します。