ザガーロとプロペシアが引き起こす副反応に2型糖尿病の発症リスクが最新の学術論文で発表されました - 低出力レーザ―育毛をはじめとした世界最先端のAGA　男性型脱毛症　女性型脱毛症の対策を紹介

日本の多くの方はザガーロのデュタステリドやプロペシアやフィンペシアなどのフィナステリドを育毛薬として開発された薬だとお考えですが実はこの薬は前立腺肥大の治療薬として開発された薬が育毛薬として転用されてものです。

デュタステリドのザガーロは現在でも日本と韓国以外では育毛薬として承認されておらず、前立腺肥大薬としてのみ承認されています。

前立腺肥大は年齢と共に発症リスクが高くなり、組織学的な前立腺肥大や30代から始めり、50歳で30%、60歳で60%、70歳で80%、80歳で90％に見られます。

特に50代から発症率が増加することが知られています。

ザガーロやフィナステリドを育毛薬として投薬した際、長期的な影響を検査などによって検証するデータが存在しません。

ところが前立腺肥大のように、治療期間が要する病気の場合には服用年数や利用者も多く、育毛薬としてAGA阻害薬を使用した場合の体への影響の参考要素になります。

丁度、薄毛などに悩みだす年齢とも合致しているのですが2019年4月10日、イギリスのエジンバラ大学が大変ショッキングな論文を発表しました。

ザガーロやフィナステリドを継続的に服用していると2型糖尿病を発症する可能が高まるという内容です。

注目すべきは前立腺肥大の治療によって確認されたデータであるものの、原因を追究すると前立腺肥大目的で内服をしていなくても、5aリダクターゼを内服していれば2型糖尿病の発症リスクがあるという点です。

コホート解析によって示された、5aリダクターゼ阻害薬を使用したことによる、2型糖尿病の発症リスクについて

Incidence of type 2 diabetes mellitus in men receiving steroid 5α-reductase inhibitors: population based cohort

study

https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1204

5aリダクターゼ阻害薬であるザガーロが2型糖尿病を誘発するという学会の発表は大変ショッキングな発見であった為、アメリカの最大手メディアのNEWYORK TIMESでも報道がされました。

Prostate Drugs May Raise Diabetes Risk

https://www.nytimes.com/2019/04/18/well/live/prostate-drugs-may-raise-diabetes-risk.html

イギリスでも名門大学のエジンバラ大学医学の泌尿器学のトーマス　マクドナルド博士の研究チームがイギリスと台湾の国立医療データベースをコホート解析したところ、前立腺肥大治療にデュタスリドやフィナステリドを使用していた患者を他の治療薬を使用していた患者に比べた際、後に2型糖尿病を発症する可能性が高いことが確認されました。

比較の治療薬として多く用いられる前立腺肥大薬のタムスロシンと2型糖尿病への影響が利用されました。

治験対象者はイギリスで前立腺肥大治療を受けた55275人（内　8321人がデュタステリド、30774人がフィナステリド、16270人がタムスロシン）

台湾のデータペースは前立腺肥大治療を受けた91708人（内　1251人がデュタステリド、4194人がフィナステリド、86263人がタムスロシン）

両国を合わせて14万人の治療データが用いられ、今回の結果を導く為に、イギリスと台湾の過去11年のデータを元に検証が行られていること。さらに膨大な治療実績や民族や生活習慣などの背景も加味された上で総合的に5aリダクターゼ抑制剤（AGA薬）に長期使用によって2型糖尿病の発症リスクがコホート解析で結論付けられた点です。

2型糖尿病とは血中のブドウ糖（血糖）が多くなる病気です。血糖値が高いまま放置すると全身の血管や神経が障害され、様々な合併症を引き起こす可能性があります。

原因としては体質や高カロリー食、高脂肪食、運動不足が原因と考えられ、その結果、インスリン分泌量やインスリンの効き具合が低下し、インスリンの作用不足を引き起こします。

今回エジンバラ大学がイギリスだけではなく、台湾の国立医療データベースも比較対象として加えた理由は欧米人とアジア人による遺伝的な要因や食生活や生活習慣の違いによってデータに差が生じる可能性を検証する為です。

事実、欧米人に比べるとアジア人が2型糖尿病を発症するリスクは高いとされています。

もっとも重要なポイントなどで以下を読んでください。

今回の論文で重要なことは、前立腺肥大の治療で使用されたデュタステリドやフィナステリドが直接的に前立腺肥大の悪化によって、2型糖尿病の発症率が高まったことではなく、5aリダクターゼを抑制する為に、使用されたデュタステリドやフィナステリドが2型糖尿病の発症を高めた点です。

これは正に育毛目的で5aリダクーゼを抑制する為にAGA阻害薬を使用するのと同じ理由です。

前立腺肥大もAGAと同様に5aリダクターゼを抑制しDHTの発生を抑えることで病気の悪化を抑えることが目的となっていますがその結果、血糖が多くなるということが今回わかりました。

服用する目的が違っても、5aリダクターゼ抑制薬が結果、血糖値を上げる原因となってしまい、2型糖尿病を発症する可能性が高くなります。

それ加え、前立腺肥大が表れやすい世代と薄毛や育毛治療を行う世代が重なっており、ザガーロやプロペシアを使い始める年代とが重なっています。

フィナステリドが抑制する5aリダクターゼのⅡ型は前立腺や皮膚に確認されることが多いのですが,ザガーロ（デュタステリド）が抑制する5aリダクーゼⅠ型は肝臓や脂肪で発生します。

短期的にはフィナステリドやタムスロシンでは確認されたなかったものの、デュタステリドは早期の段階でインスリンが抑制され始めたことが確認されました。

ところが5年を超えた時点で前立腺肥大でAGA阻害薬を服用していた患者に対し、タムスロシンを治療薬として使用していた患者数を比較すると、2型糖尿病を発症した患者数が大きく差が生じるようになりました。

以下の表で緑がデュタステリド、黄色がフィナステリド、赤がタムスロシンです。縦軸が2型糖尿病の発症率。横が内服の年数です。

今回の臨床試験の結論（最重要ポイントなどでお読みください）

直接的にインスリンなどの量と影響する肝臓の5aリダクターゼⅠ型を抑制や肝脂肪に影響するデュタステリドとフィナステリドとタムスロシンを短期的に比較すると、デュタステリドの方が早期に2型糖尿病を発症するリスクが高いことがわかります。

ところが計11年に渡る長期的な経過観察を行うと一定期間を経過した段階で、5年を超えた段階ではフィナステリドもデュタステリドと同様に2型糖尿病を誘発している可能性があることがわかりました。

肝臓に与える影響の早さに違いはあっても、長期服用することでデュタステリドとフィナステリドと共に肝臓代謝に影響を与え、体内のインスリンが低下することで2型糖尿病を誘発している可能性があることが今回のエジンバラ大学が発表したコホート解析論文でわかりました。

5α-レダクターゼ阻害薬を投与されている患者は、なぜ2型糖尿病のリスクが高いのか？５α－レダクターゼは肝臓において高発現されるが、インスリン感受性にとっても重要な脂肪組織および骨格筋においても高発現されます。

テストステロン、コルチゾール、プロゲステロン、およびアルドステロンを含む、様々なステロイドの酵素の代謝に影響しています。

2型糖尿病に対する感受性の増加は、アンドロゲンまたはグルココルチコイドなどのホルモンの変化を与えている可能性があります。。

5α-ジヒドロテストステロン（DHT）はテストステロンよりも活性率が高いアンドロゲンであるため、デュタステリドまたはフィナステリドで、その形成を阻害すると、インスリン抵抗性を含むアンドロゲン欠乏の特徴が誘発される可能性があります。

前立腺がんによる、前立腺摘出後にも見られるように、テストステロンの血中濃度が低いと2型糖尿病のリスクが高まります。

さらに今回の研究で分かったことが、大半の患者はAGA阻害薬を使用していることでDHTレベルは低いものの、その分、テストステロンの量が多くアンドロゲン欠乏が肝臓や脂肪で確認されました。

5aレダクターゼによるコルチゾールの不活性化の防止は、代謝組織におけるグルココルチコイドの蓄積をもたらし、これもまたインスリン抵抗性を促進している可能性があります。

これらを考えると5aリダクターゼ阻害薬を前立腺肥大の治療に使用している方が2型糖尿病を発症するリスクは高く、これらの薬を処方するに当たっては代謝性疾患を引き起こおこさないか？血糖の上昇やインスリン欠乏症に陥っていないかを注意深く経過観察することを薦めると結論つけました。

上記論文を読んだ上での感想。

今回紹介をした論文の中でもデュタステリドだけではなく、フィナステリドにしても、2型糖尿病を引き起こすリスクはこれまで知られていませんでした。

今回の最重要ポイント

その最大の理由が一般の治療薬でも通常2年程度治験期間が関係しています。

特にザガーロの場合、日本や韓国で行われた育毛薬としての臨床試験は6か月ほどしか実施されていません。

血糖値の上昇やインスリンの低下が早期に現れやすいデュタステリドとは違い、フィナステリドにしても、3年を超えてからそのような検査結果が表れ、5年経過した時点で2型糖尿病を発症したことで、育毛薬のような短期的な臨床試験ではどうしても確認されていませんでした。

さらに、5aリダクターゼ阻害薬がインスリンの欠乏症や血糖の上昇、肝臓代謝に影響することなど想定されておらず、見過ごされていました。

今回は前立腺肥大という長期服用されている治療実績の多さや欧米とアジア系を比較して、人種や生活習慣に関係なく、5aリダクターゼ阻害薬が生涯の生活に支障をきたす、糖尿病を誘発しかねないことが今回、発見されました。

これは当然、日本人でも同じことであり、育毛目的でフィナステリドやデュタステリドの服用期間が長くなればなるほど同様の結果に陥ります。

AGAの場合、DHTの影響を止めなくては髪は生えないとの思い込み

育毛薬の内服は手軽。

体内から作用するので効果が高そう。

薄毛の育毛治療薬として承認されているし、専門医も薦めているからもっとも信頼度が高い。

多くの方が上記を理由にプロペシアやザガーロを使用され、

プロペシアのように、ザガーロは育毛薬として世界的に承認された薬ではありません。デュタステリドは海外では、主に前立腺肥大治療薬としてのみ使用されています。

プロペシアなどのフィナステリドと比べ、ザガーロは1.6倍の育毛効果が期待できるという説明を見たまたは聞いた方は多いと思います海外で育毛薬として治験内容についてはあまり知られていません。

過去にも紹介しましたがザガーロによって育毛効果を得るには現在日本で処方されている0.5mgの5倍の2.5mgを内服しなくてはフィナステリドよりも優位に作用しないことがOlsen博士のメタアナリシスによる臨床試験

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ところがザガーロに関しては日本皮膚科学会が2017年に推奨度Ａとして発表をしています。

ザガーロを推奨度Ａと判定するに当たり、日本皮膚科学会は1件のメタアナリスによる検証。3件のランダム化比較試験。1件の非ランダム化比較試験などからその効果を認めたと書いています。

この中で多きな疑問が存在します。

3件のランダム化比較試験および、1件の非ランダム比較試験、7段階のエビデンスレベルの中でも上から三番目の(randomized control study)が3件で、1件はcohort study　(コホート研究）レベルであることです。

そして、ザガーロを日本皮膚科学会が推奨度Ａとした根拠として、メタアナリシスが1件含まれていると記載されていますがこれは2006年にOlsen 博士が発表した論文です。

韓国と日本で承認されて以降、またアナリティクスどころか、2番目に信憑性が高いと言われているシステマティックレビューもザガーロでは行われていません。

システマティック・レビュー（systematic review）とは、文献をくまなく調査し、ランダム化比較試験（RCT）のような質の高い研究のデータを、出版バイアスのようなデータの偏りを限りなく除き、分析を行うことです。

日本が参考にした2006年に海外で行われたザガーロのメタアナリシスの具体的内容です。

The importance of dual 5alpha-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride

https://vipadenievolos.ru/files/2016-07/research/dutasteride/Dual-5-a-reductase-inhibition.pdf

417人、21歳から45歳を対象に24週間,デュタステリド濃度は以下の4通りです。

005mg

0.1mg

0,5mg

2.5mg

注.1 メタアナリシスによって、ザガーロのデュタステリドがプロペシアのフィナステリドよりも効果的と説明されていますがもっとも注目するべきはこの論文ではフィナステリドがデュタステリドよりも優位に作用するのは2.5ｍｇのデュタステリドであると結論つけていることです。

これは皆さんがAGA治療で処方されているザガーロの5倍の濃度で.はじめて、デュタステリドがフィナステリドよりも効果的だと結論が出されています。

ザガーロなどのデュタステリドを育毛薬として承認していないヨーロッパでは2.5ｍｇのデュタステリドの服用が現実的ではないと考えているからこそ、日本と韓国以外の国ではAGA治療薬として承認されておらず、製薬会社も治験すら初めていない事情があります。

どちらにしろ、2006年に海外で発表された論文を元にしておりますが、それから12年経過した今でも日本と韓国を除いて、ザガーロを育毛薬として承認していない事実や、メタアナリシスではないにしてもシツテマティックレビューなどで効果の検証を行うべきだと思います。

ザガーロについては他にも数々の疑問が存在します。

ご興味のある方は以下にまとめているのでお読みください。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/theme-10105970246.html

他にもプロペシアについて日本では知られていない副作用などについての最新情報を以下にまとめています。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/theme-10105970244.html

日本で用いられているミノキタブレットやザガーロが欧州皮膚科学会がどのように考えているか以下でご紹介しています。

欧州皮膚科学会男/女性型脱毛治療のガイドラインで低出力レーザ―器を推奨とミノタブやザガーロなどの内服育毛治療の見解

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12360438448.html　

アメリカでもっとも権威のある皮膚科学の医学論文を発表しているJournal of the American Academy of Dermatologyに2017年4月にAGA型脱毛の治療の有効性を過去に発表された学術論文をメタアナリスによって検証した結果が発表され、低出力レーザ―の有効性が認められました。

The effectiveness of treatments for androgenic alopecia: A systematic review and meta-analysis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28396101　

メタアナリス（meta-analysis)とは、複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析すること、またはそのために手法や統計解析のことです。

ランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシスは、根拠に基づく医療において、もっとも質の高い根拠とされる検証とされています。

この中でAGA治療として今回のメタアナリシスで検証が行われたのは塗布用ミノキシジル、フィナステリド、低出力レーザーです。

メタアナリスを行うに当たり、過去に発表された学術論文上のデータが明確であることが不可欠です。

さらにはそのデータはダブルブラインドテストなどを用いり、公平性が保たれていなくてはなりません。

低出力レーザー育毛器の役割とCapillus特有の効果について、一つの記事にまとめました。

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12369252990.html　　

AGA 男性型脱毛症のメカニズムとDHTの抑制とATPの増加させる、低出力レーザ―の育毛への役割の違い

https://ameblo.jp/ikumouhatsumoujp/entry-12369284172.html

低出力レーザーが承認され、改定された男性・女性型脱毛症治療ガイドラインの内容については以下で詳しく説明しています。