FLAURA試験不適格の患者に対するオシメルチニブの効果

論文No3812
Outcomes of patients with advanced epithelial growth factor receptor mutant lung cancer treated with first-line osimertinib who would not have met the eligibility criteria for the FLAURA clinical trial
J. Connor Wells,Monica M. Mullin,Cheryl Ho,...Janessa Laskin,Ying Wang,Sophie Sun
LUNG CANCER, VOLUME 190, 107529, APRIL 2024.

＜目的＞
オシメルチニブは、FLAURA臨床試験に基づき、転移性上皮成長因子受容体（EGFR）変異肺癌に

対する第一選択療法として主に使用されている。

実際の患者の転帰は臨床試験の転帰と異なることが多い。

本研究では、カナダのブリティッシュ・コロンビア州（BC州）で治療を受けた患者を対象に、

オシメルチニブの初回治療の有効性を評価した。

さらに、当初のFLAURA試験に適格であった患者とそうでなかった患者の転帰を比較した。


＜方法＞
転移性EGFRエクソン19またはL858R肺がんに対してオシメルチニブの初回治療を受けた

連続患者をBC州がん薬局データベースを用いて同定した。

FLAURA臨床試験への適格性を以下の基準に基づいてレトロスペクティブに検討した：

 ECOG≧2、症候性脳転移またはステロイド投与中、ヘモグロビン＜90g/L、血小板＜100x109/L、またはクレアチニンクリアランス＜50mL/分。

mOSは全集団について評価され、FLAURAに適格であった患者と不適格であった患者で比較された。


＜結果＞
2020年1月から2021年10月までに、311例の患者がオシメルチニブの一次投与を受けた。

44％（137/311例）がFLAURA不適格と判断されたが、その主な理由はECOGが低いことであった（n = 120）。

追跡期間中央値26.5ヵ月後、全コホートのmOSは27.4ヵ月（95%CI 23.8-30.1）であった。

不適格患者のmOSは適格患者より18ヵ月短かった（15.8対34.2、p<0.001）。

不適格患者は適格患者より、de novo病期IVの割合が高く、病期IVBの割合が高く、病変部位が多かった。


＜結論＞
この実臨床集団では、半数近くの患者がFLAURAに不適格であったであろう。

mOSはFLAURAの報告より1年短かった。

しかし、FLAURA臨床試験に適格であったであろう患者は、FLAURAに登録された患者と同程度のOSであった。

臨床試験に不適格であった患者は、ベースライン時の罹患率が高く、それが予後不良につながった可能性がある。

これらの患者の予後を改善するためには、さらなる研究が必要である。

 

 

 

 

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Objectives
Osimertinib is largely used as first-line therapy for metastatic epithelial growth factor receptor (EGFR) mutant lung cancers based on the FLAURA clinical trial. Real-world patient outcomes often differ from clinical trial outcomes. This study evaluated the efficacy of first-line osimertinib in patients treated in British Columbia (BC), Canada. Furthermore, we compared the outcomes of patients who would and would not have been eligible for the original FLAURA trial.
Methods
Consecutive patients receiving first-line osimertinib for metastatic EGFR exon19 or L858R lung cancer were identified using the BC Cancer Pharmacy Database. Patient eligibility for the FLAURA clinical trial were retrospectively reviewed based on the following criteria: ECOG ≥ 2, symptomatic brain metastases or on steroids, hemoglobin < 90 g/L, platelets < 100x109/L, or a creatinine clearance < 50 mL/min. mOS was assessed for the entire population and compared between patients who would have been eligible and ineligible for FLAURA.
Results
From January 2020 to October 2021, 311 patients received first-line osimertinib; 44 % (137/311) were deemed FLAURA ineligible, predominantly due to low ECOG (n = 120). After a median follow-up of 26.5 months, the mOS for the entire cohort was 27.4 months (95 %CI 23.8–30.1). The mOS for ineligible patients was 18 months shorter than eligible patients (15.8 vs 34.2, p < 0.001). Ineligible patients had higher rates of de novo stage IV disease, higher rates of stage IVB disease, and more sites of disease than eligible patients.
Conclusion
In this real-world population, nearly half of patients would have been ineligible for FLAURA. The mOS was one year shorter than reported in FLAURA. However, patients who would have been eligible for the FLAURA clinical trial had similar OS to patients enrolled in FLAURA. Trial ineligible patients had a higher burden of disease at baseline which may have led to inferior outcomes. Further research is needed to improve outcomes in these patients.

高齢者肺がん患者の遺伝子変異の割合

論文No3812
Describing differences among populations of thoracic tumors patients under and over 80 years: Data analysis from the SLCG thoracic tumor registry
Mariano Provencio,Manuel Cobo,Delvys Rodriguez-Abreu,...Jose Luís González Larriba,Francisco de Asís Aparision behalf of the Spanish Lung Cancer Group SLCG/GECP
LUNG CANCER, VOLUME 190, 107513, APRIL 2024.

＜研究目的＞
癌は高齢者の疾患であるが、多くの研究では、高齢者に適合する患者は少数派である。

本研究の目的は、80歳以上の胸部腫瘍患者の臨床的特徴および遺伝子情報を、80歳未満の患者と比較して調査することである。


＜研究デザインと方法＞
Thoracic Tumor Registry（TTR）は、胸部腫瘍と診断された患者を対象とした

スペインの観察的前向きコホート研究である。

データは、社会人口統計学的変数、疫学的変数、臨床的変数、分子生物学的変数、

遺伝学的変数、治療転帰変数に関する医療記録から収集された。


＜結果＞
2016年8月から2023年4月までに募集された患者の総数は26.193人であった（93,1％が80歳未満、6,9％が80歳以上）。

高齢者群では、男性比率が増加し（72,9％対80％）、

喫煙経験なしまたは元喫煙者の高齢者数が増加した（9,9％対21,1％、44,8％対61,3％）。

また、診断時のECOGパフォーマンスステータスが高く（ECOG≧2の場合、15％対32,9％）、

過去にがんを患ったことのある患者が多かった（17,3％対28％）。

男性の割合が女性より高かった（80歳未満では73％対27％、80歳以上では80％対20％）。
すべてのバイオマーカーにおいて、分子生物学的判定を受けた患者の割合は高齢者ほど低かった。

検査したバイオマーカーの変化に関しては、差はなかった。

ただし、EGFRに関しては、80歳以上の患者で陽性率が高かった（25％対15,3％）。


＜結論＞
標的遺伝子変異を有する高齢患者の割合は高い。したがって、少なくとも診断時には標準的な方法で進めるべきである。そして、治療に関しては、併存疾患や患者のベースラインの状況を考慮すべきである。
臨床試験登録： NCT02941458。

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Objectives
Cancer is a disease of old age; however, most studies usually included minority of patients fit elderly. The purpose is to investigate the clinical characteristics and genetic information of patients with thoracic tumors who are 80 years old or older compared to those under 80 years old.
Study design and methods
The Thoracic Tumor Registry (TTR) is a Spanish observational, prospective cohort study that included patients diagnosed with thoracic tumors. Data were collected from medical records related to sociodemographic, epidemiological, clinical, molecular/genetic, and treatment outcome variables.
Results
The total number of patients, recruited from August 2016 to April 2023, was 26.193 (93,1 % were younger than 80 years and 6,9 % were 80 years or older). In the group of older patients: the male ratio increased (72,9 % vs. 80 %); the number of elderly people who had never smoked or were ex-smokers increased (9,9 % vs. 21,1 % and 44,8 % vs. 61,3 %, respectively) and the number of current smokers decreased (43,3 % vs. 17,5 %); had higher ECOG performance status at diagnosis (for ECOG ≥ 2, 15 % vs. 32,9 %), and there were more patients with previous cancer (17,3 % vs. 28 %). The proportion of men is higher than that of women (73 % vs. 27 % in <80 years and 80 % vs. 20 % in ≥80 years).
For all biomarkers, the proportion of patients who had a molecular determination was lower in older patients. There were no differences in terms of alterations in the biomarkers tested; except for EGFR, for which the positivity rate was higher in patients aged 80 years and older (25 % vs. 15,3 %).
Conclusion
The proportion of older patients with targeted mutations is higher. So, at least at diagnosis, it should be proceeded in a standard way. Then, when it comes to treatment, comorbidities and patient’s baseline situation should be considered.
Clinical Trial Registration: NCT02941458.

KRAS変異、STK11変異、KEAP1変異とPD-L1レベル

論文No3811
Outcomes in patients treated with frontline immune checkpoint inhibition (ICI) for advanced NSCLC with KRAS mutations and STK11/KEAP1 comutations across PD-L1 levels
Lova Sun,Elizabeth A. Handorf,Yunyun Zhou,Hossein Borghaei,Charu Aggarwal,Jessica Bauman
LUNG CANCER, VOLUME 190, 107510, APRIL 2024.

＜はじめに＞
進行NSCLC（aNSCLC）患者において、KRAS変異（m）およびSTK11やKEAP1の変異が、

PD-L1レベルの違いによる転帰に及ぼす影響は、まだ十分に理解されていない。

われわれは、PD-L1レベルの違いによるKRAS変異および変異の頻度、ならびにPD-L1発現で層別化したこれらの変異と生存との関連を調査することを目的とした。


＜方法＞
2016年から2021年の間にaNSCLCと診断され、フロントライン（化学）免疫療法を受けた患者のうち、

KRAS、STK11、KEAP1を含む分子遺伝型解析を受けた患者を対象に、全国規模のコホート研究を実施した。

実臨床での全生存期間（OS）および無増悪生存期間（rwPFS）はKaplan-Meier法を用いて推定した。

Cox多変量回帰を用いて、異なるPD-L1層にわたるKRASmと生存との関連を評価し、

KRASmと生存との関連がPD-L1レベルによって異なるかどうかを評価した。

最後に、PD-L1発現によって定義されたサブグループ内で、

STK11およびKEAP1との共変異がKRAS変異と生存との関連を緩和するかどうかを評価するために相互作用項を用いた。


＜結果＞
2593例の患者コホートのうち、982例（37.9％）がKRASm、1611例（62.1％）がKRASwtであった。

KRASmはPD-L1 50％以上のコホート（334/743、45％）に濃厚であったが、

KRASm患者において、STK11およびKEAP1との同時変異はPD-L1 0％のコホートに濃厚であった。

KRASmは、PD-L1 0％コホートにおいて、PD-L1 50％以上コホートと比較して有意に悪いOSと関連していた

（交互作用のP = 0.008）。

PD-L1で層別化した調整後解析では、KRASmはPD-L1 0％群でのみ生存率の悪化と関連していた（OS HR 1.46, p = 0.001）。

KEAP1およびSTK11の変異は、PD-L1 0％サブグループにおいてOSの悪化と最も強く関連していた；

トリプルKRASm/KEAPm/STK11m PD-L1 0％NSCLC患者は最悪の転帰をたどった。


＜結論＞
KRASmは、PD-L1陰性NSCLCにおける全生存期間の悪化と関連する；

しかしながら、この関連は、PD-L1陰性腫瘍においてSTK11およびKEAP1との変異によって大きく左右される。

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Introduction
In patients with advanced NSCLC (aNSCLC), the impact of KRAS mutations (m) and comutations with STK11 and KEAP1 on outcomes across different PD-L1 levels remains incompletely understood. We aimed to investigate the frequency of KRAS mutations and comutations across PD-L1 levels, and the association between these mutations and survival, stratified by PD-L1 expression.
Methods
We conducted a nationwide cohort study of patients diagnosed with aNSCLC between 2016 and 2021 treated with frontline (chemo)immunotherapy, who underwent molecular genotyping including KRAS, STK11, and KEAP1. Real-world overall survival (OS) and progression-free survival (rwPFS) were estimated using Kaplan-Meier methodology. Cox multivariable regressions were used to evaluate the association between KRASm and survival across different PD-L1 strata, and to assess whether the association between KRASm and survival differed by PD-L1 level. Finally, within subgroups defined by PD-L1 expression, we used interaction terms to assess whether co-mutations with STK11 and KEAP1 moderated the association between KRAS mutation and survival.
Results
Of our 2593-patient cohort, 982 (37.9 %) were KRASm and 1611 (62.1 %) KRASwt. KRASm were enriched in the PD-L1 ≥50 % cohort (334/743, 45 %), but within patients with KRASm, co-mutations with STK11 and KEAP1 were enriched in the PD-L1 0 % cohort. KRASm was associated with significantly worse OS in the PD-L1 0 % cohort compared to the PD-L1 ≥50 % cohort (P for interaction = 0.008). On adjusted analyses stratified by PD-L1, KRASm was associated with worse survival only in the PD-L1 0 % group (OS HR 1.46, p = 0.001). KEAP1 and STK11 comutations were most strongly associated with worse OS in the PD-L1 0 % subgroup; patients with triple KRASm/KEAPm/STK11m PD-L1 0 % NSCLC experienced the worst outcomes.
Conclusions
KRASm are associated with worse overall survival in PD-L1 negative NSCLC; however, this association is largely driven by comutations with STK11 and KEAP1, which are enriched in PD-L1 negative tumors.

非扁平上皮NSCLCとSTK11/LKB1変異

論文No3810
STK11/LKB1 alterations worsen the poor prognosis of KRAS mutated early-stage non-squamous non-small cell lung carcinoma, results based on the phase 2 IFCT TASTE trial
Jean Baptiste Oudart,Simon Garinet,Caroline Leger,...Gary Birsen,Hélène Blons,Marie Wislez
LUNG CANCER, VOLUME 190, 107508, APRIL 2024.

＜背景＞
STK11/LKB1変異は、PD-1阻害薬に対する一次抵抗性および進行KRAS変異肺腺癌の予後不良と関連している。

本研究は、限局性非扁平上皮非小細胞肺がん（非扁平上皮NSCLC）における

STK11/LKB1変異の予後的意義を評価することを目的とした。


＜患者と方法＞
無作為化術後補助療法第II相試験（NCT00775385 IFCT-1801 TASTE試験）において、

IIa期、IIb期、IIIa期（N2を除く）の非扁平上皮NSCLCの完全切除を受けた患者の手術検体を調査した。

患者は標準化学療法（ペメトレキセド・シスプラチン）またはEGFR遺伝子変異（エルロチニブ）と

ERCC1発現に基づく個別化治療を受けた。

腫瘍分子プロファイルは、標的NGSを用いて解析され、関連する臨床変数を調整した上で、

全生存期間（OS）および無病生存期間（DFS）を評価した。

さらに、OS、PD-L1発現、術後血漿検体中の腫瘍循環DNAに対する治療群と分子変化との相互作用も評価した。


＜結果＞
134例の患者（主に男性喫煙者、腺がん）において、

KRAS遺伝子変異はDFS（HR：1.95、95％CI：1.1-3.4、p＝0.02）および

OS（HR：2.32、95％CI：1.2-4.6、p＝0.014）の短縮と関連していた。

単独のSTK11/LKB1変異（n = 18）は、DFSまたはOSに有意な影響を与えなかった。

しかし、KRAS遺伝子変異を有するサンプル（n = 53）において、

STK11/LKB1遺伝子変異を同時に有する患者（n = 10）は、

DFSが有意に短く（HR: 3.85、CI: 1.5-10.2、p = 0.006）、

OSが短い傾向にあった（HR: 1.80、CI: 0.6-5.3、p = 0.28）。

PD-L1発現、他の遺伝子変異、無増悪生存期間（PFS）、OSの間には関連は認められなかった。


＜結論＞
KRAS変異は限局性非扁平上皮NSCLCにおける再発および生存率不良の予測因子である。

さらに、STK11/LKB1変異の併存はKRAS変異サブセット内の予後を悪化させた。

これらの知見は、非扁平上皮NSCLCにおけるこれらの分子マーカーの

臨床的関連性と治療戦略への潜在的影響を強調するものである。

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Background
STK11/LKB1 mutations have been associated with primary resistance to PD-1 axis inhibitors and poor prognosis in advanced KRAS-mutant lung adenocarcinoma. This study aimed to assess the prognostic significance of STK11/LKB1 alterations in localized non-squamous non-small cell lung carcinoma (non-sq NSCLC).
Patients and methods
Surgical samples from patients undergoing complete resection for stage IIa, IIb, or IIIa (N2 excluded) non-sq NSCLC in the randomized adjuvant phase II trial (NCT00775385 IFCT-1801 TASTE trial) were examined. Patients received either standard chemotherapy (Pemetrexed Cisplatin) or personalized treatment based on EGFR mutation (Erlotinib) and ERCC1 expression. Tumor molecular profiles were analyzed using targeted NGS and correlated with overall survival (OS) and disease-free survival (DFS), adjusting for relevant clinical variables. Additionally, interactions between treatment groups and molecular alterations on OS, PD-L1 expression, and tumor-circulating DNA in post-operative plasma samples were evaluated.
Results
Among 134 patients (predominantly male smokers with adenocarcinoma), KRAS mutations were associated with shorter DFS (HR: 1.95, 95 % CI: 1.1–3.4, p = 0.02) and OS (HR: 2.32, 95 % CI: 1.2–4.6, p = 0.014). Isolated STK11/LKB1 mutations (n = 18) did not significantly impact DFS or OS. However, within KRAS-mutated samples (n = 53), patients with concurrent STK11/LKB1 mutations (n = 10) exhibited significantly shorter DFS (HR: 3.85, CI: 1.5–10.2, p = 0.006) and a trend towards shorter OS (HR: 1.80, CI: 0.6–5.3, p = 0.28). No associations were found between PD-L1 expression, other gene mutations, progression-free survival (PFS), or OS.
Conclusion
This analysis reinforces KRAS mutations as predictive factors for relapse and poor survival in localized non-sq NSCLC. Furthermore, the presence of concomitant STK11/LKB1 mutations exacerbated the prognosis within the KRAS-mutated subset. These findings emphasize the clinical relevance of these molecular markers and their potential impact on treatment strategies in non-sq NSCLC.

肺がん周術期死亡率と長期生存の関連

論文No3809
Association between surgical quality and long-term survival in lung cancer
James D. Lee,Richard Zheng,Olugbenga T. Okusanya,Nathaniel R. Evans III,Tyler R. Grenda
LUNG CANCER, VOLUME 190, 107511, APRIL 2024

＜目的＞
肺癌切除後の転帰は、周術期転帰、長期転帰ともに大きなばらつきがある。

周術期の転帰はしばしば質の比較指標として用いられるが、信頼性に欠け、長期転帰との関連は不明なままである。

このような背景から、われわれは肺癌切除後の過去の周術期死亡率が5年生存率と関連するかどうかを評価した。


＜患者と方法＞
2010～2016年に非小細胞肺がん（NSCLC）と診断され、外科的切除を受けた患者を特定するために

National Cancer Database（NCDB）を照会した（n＝234200）。

2010～2013年の病院レベルの信頼性調整90日死亡率四分位を独立変数として用い、

2014～2016年に診断された患者（n = 85396）の5年生存率を解析した。


＜結果＞
1,086病院にわたる2014～2016年のコホートには85,396人の患者がいた。

観察された全体の90日死亡率は3.2％（SD 17.6％）であり、

歴史的に最も成績の良い四分位群では2.6％（SD 16.0％）であったのに対し、

最も成績の悪い四分位群では3.9％（SD 19.4％）であった（p＜0.0001）。

多変量Cox回帰分析では、過去の死亡率が最も良好であった病院で切除を受けた患者は、

最も不良であった四分位の病院で治療を受けた患者と比較して、

すべての病期で5年生存率が有意に良好であった

（全病期-HR 1.21 [95％ CI 1. 15-1.26］；I期-HR1.19［95％CI 1.12-1.25］；

II期-HR1.20［95％CI 1.09-1.32］；III期-HR1.36［95％CI 1.20-1.54］）

およびKaplan-Meier生存推定値（全ステージ-p＜0.0001、I期-p＜0.0001；II期-p＝0.0004；III期-p＜0.0001）。


＜結論＞
肺がん検診の基準が拡大され、早期ステージの発見が増加する可能性があることから、

プロファイリングの性能は死亡率の利益を確保するために最も重要である。

われわれは、外科的切除に関連するエピソードを長期的転帰のプロファイリングに用いることで、

より広範なケアの質を反映できる可能性があることを明らかにした。

周術期のアウトカムを用いて肺癌治療の質を評価することは、医療提供者の実績をプロファイリングし、

価値に基づく支払い方針を導く上で有用であろう。

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Objectives
There are significant variations in both perioperative and long-term outcomes after lung cancer resection. While perioperative outcomes are often used as comparative measures of quality, they are unreliable, and their association with long-term outcomes remain unclear. In this context, we evaluated whether historical perioperative mortality after lung cancer resection is associated with 5-year survival.
Patients and Methods
The National Cancer Database (NCDB) was queried to identify patients diagnosed with non-small cell lung cancer (NSCLC) in 2010–2016 who underwent surgical resection (n = 234200). Hospital-level reliability-adjusted 90-day mortality rate quartiles for 2010–2013 was used as the independent variable to analyze 5-year survival for patients diagnosed in 2014–2016 (n = 85396).
Results
There were 85,396 patients in the 2014–2016 cohort across 1,086 hospitals. Overall observed 90-day mortality rate was 3.2% (SD 17.6%) with 2.6% (SD 16.0%) for the historically best performing quartile vs. 3.9% (SD 19.4%) for the worst performing quartile (p < 0.0001). Patients who underwent resection at hospitals with the best historical mortality rate had significantly better 5-year survival across all stages compared to those treated at hospitals in the worst performing quartile in multivariate Cox regression analysis (all stages – HR 1.21 [95% CI 1.15–1.26]; stage I – HR 1.19 [95% CI 1.12–1.25]; stage II – HR 1.20 [95% CI 1.09–1.32]; stage III – HR 1.36 [95% CI 1.20–1.54]) and Kaplan-Meier survival estimates (all stages – p < 0.0001, stage I – p < 0.0001; stage II – p = 0.0004; stage III – p < 0.0001).
Conclusion
With expanded lung cancer screening criteria and likely increase in early-stage detection, profiling performance is paramount to ensuring mortality benefits. We found that episodes surrounding surgical resection may be used to profile long-term outcomes that likely reflect quality across a broader context of care. Evaluating lung cancer care quality using perioperative outcomes may be useful in profiling provider performance and guiding value-based payment policies.

MET変異に対するグレサチニブ

論文No3808
Phase II study investigating the efficacy and safety of glesatinib (MGCD265) in patients with advanced NSCLC containing MET activating alterations
David S. Hong,Federico Cappuzzo,Byoung Chul Cho,...Vanessa Tassell,Hirak Der-Torossian,Richard Chao
LUNG CANCER, VOLUME 190, 107512, APRIL 2024.

＜目的＞
間葉系上皮移行因子（MET）によるシグナル伝達の異常とAXLの活性化は、非小細胞肺癌（NSCLC）の病態に関与している。

グレサチニブ（MGCD265）は、METおよびAXLの経口阻害剤である。


＜材料と方法＞
この非盲検第II相試験では、進行した前治療歴のあるNSCLC患者を対象に、

腫瘍またはctDNAにおけるMET活性化変異または増幅の有無によってグループ分けした

4つのコホートでグレサチニブ（フリーベース懸濁液［FBS］カプセル1050mg BIDまたは噴霧乾燥分散液［SDD］錠750mg BID）を検討した。

主要評価項目は客観的奏効率（ORR）であった。


＜結果＞
68人の患者が登録された：腫瘍組織とctDNAにそれぞれMETエクソン14スキッピング変異を有するn=28人とn=8人、

腫瘍組織とctDNAにそれぞれMET遺伝子増幅を有するn=20人とn=12人。

全体として、ORRは11.8％、無増悪生存期間中央値は4.0ヵ月、全生存期間中央値は7.0ヵ月であった。

MET活性化変異を有する患者では、ORRは腫瘍検査で10.7％、ctDNA検査で25.0％であった。

MET増幅については、腫瘍検査で登録された患者でのみ奏効が観察された（ORR 15.0％）。

下痢（82.4％）、悪心（50.0％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（41.2％）、

疲労（38.2％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（36.8％）が

試験薬に関連すると評価された最も頻度の高い有害事象であった。

グレサチニブの曝露量はSDD錠剤とFBSカプセル剤で同程度であった。

本試験は、臨床活性が緩やかであったため、スポンサーにより早期に中止された。


＜結論＞
グレサチニブは、MET活性化変化を有する前治療歴のある進行NSCLC患者において、許容可能な安全性プロファイルを示した。

緩やかな臨床活性が観察されたが、これは以前に報告された第I相試験データで示唆された

薬剤のバイオアベイラビリティが最適でなかったこと、

および可溶性METエクトドメイン（s-MET）の血中濃度が予想より低かったという薬力学的所見を反映していると思われる。

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Objectives
Dysregulated signaling by mesenchymal epithelial transition factor (MET) and heightened AXL activation are implicated in the pathogenesis of non-small cell lung cancer (NSCLC). Glesatinib (MGCD265) is an investigational, oral inhibitor of MET and AXL.
Materials and methods
This open-label, Phase II study investigated glesatinib (free-base suspension [FBS] capsule 1050 mg BID or spray-dried dispersion [SDD] tablet 750 mg BID) in patients with advanced, previously treated NSCLC across four cohorts grouped according to presence of MET activating mutations or amplification in tumor or ctDNA. The primary endpoint was objective response rate (ORR).
Results
Sixty-eight patients were enrolled: n = 28 and n = 8 with MET exon 14 skipping mutations in tumor tissue and ctDNA, respectively, and n = 20 and n = 12 with MET gene amplification in tumor tissue and ctDNA, respectively. Overall, ORR was 11.8 %, median progression-free survival was 4.0 months, and median overall survival was 7.0 months. Among patients with MET activating mutations, ORR was 10.7 % with tumor testing and 25.0 % with ctDNA testing. For MET amplification, responses were observed only in patients enrolled by tumor testing (ORR 15.0 %). Diarrhea (82.4 %), nausea (50.0 %), increased alanine aminotransferase (41.2 %), fatigue (38.2 %), and increased aspartate aminotransferase (36.8 %) were the most frequent adverse events assessed as related to study medication. Glesatinib exposure was similar with the SDD tablet and FBS capsule formulations. The study was terminated early by the sponsor due to modest clinical activity.
Conclusions
Glesatinib had an acceptable safety profile in patients with advanced, pre-treated NSCLC with MET activating alterations. Modest clinical activity was observed, which likely reflects suboptimal drug bioavailability suggested by previously reported Phase I data, and pharmacodynamic findings of lower than anticipated increases in circulating soluble shed MET ectodomain (s-MET).

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低濃度ベンゼンの長期曝露の影響

論文No3807
Long-Term Exposure to Low Concentrations of Ambient Benzene and Mortality in a National English Cohort
Jianing Wang, Yudiyang Ma, Linxi Tang, Dankang Li, Junqing Xie, Yu Sun, and Yaohua Tian
AJRCCM, Volume 209, Issue 8, pp. 987–994, 2024.

＜背景＞

 ベンゼンは、職業上の接触だけでなく、環境暴露によっても人の健康に影響を及ぼす。

しかし、非職業環境における低濃度ベンゼンの長期暴露と死亡リスクとの関連を検討した研究はほとんどない。

＜方法＞

 この前向きコホート研究は、UK Biobankのベースライン時に

脳卒中、心筋梗塞、がんを発症していない393,042人の参加者から成る。

追跡期間中の各年のベンゼンの年平均濃度は、大気拡散モデルを用いて測定された。

主要アウトカムは、全死因死亡率と特定原因による死亡率とした。

死亡リスクのハザード比および95％信頼区間（CI）の推定には、

曝露測定値を時間変化させたCox比例ハザードモデルを用いた。

曝露-反応関係の推定には、制限付き三次スプラインモデルを用いた。

＜測定と主な結果＞

 ベンゼンの年間平均濃度が四分位範囲内で増加するごとに、

全死因、心血管疾患、がん、呼吸器疾患による死亡リスクの調整ハザード比は、

それぞれ1.26（95％CI、1.24-1.27）、1.24（95％CI、1.21-1.28）、

1.27（95％CI、1.25-1.29）、1.25（95％CI、1.20-1.30）であった。

単調増加する暴露-反応曲線は、観察された濃度範囲内で閾値とプラトーを示さなかった。

さらに、死亡率に対するベンゼン暴露の影響は異なるサブグループ間で持続し、

若年者と白人でやや強かった（交互作用のP＜0.05）。

＜結論＞

 低濃度の環境中ベンゼンへの長期暴露は、一般集団における死亡リスクを有意に増加させる。環境中ベンゼンは公衆衛生に対する潜在的脅威であり、適時の汚染規制と健康保護を支援するためにさらなる調査が必要である。

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Background: Benzene affects human health through environmental exposure in addition to occupational contact. However, few studies have examined the associations between long-term exposure to low concentrations of ambient benzene and mortality risks in nonoccupational settings.

Methods: This prospective cohort study consists of 393,042 participants without stroke, myocardial infarction, or cancer at baseline from the UK Biobank. Annual average concentrations of benzene for each year during follow-up were measured using air dispersion models. The main outcomes were all-cause mortality and mortality from specific causes. Cox proportional-hazards models with time-varying exposure measurements were used to estimate the hazard ratios and 95% confidence intervals (CIs) for mortality risks. Restricted cubic spline models were used to estimate exposure–response relationships.

Measurements and Main Results: With each interquartile range increase in the average annual concentration of benzene, the adjusted hazard ratios of mortality risk from all causes, cardiovascular disease, cancer, and respiratory disease were 1.26 (95% CI, 1.24–1.27), 1.24 (95% CI, 1.21–1.28), 1.27 (95% CI, 1.25–1.29), and 1.25 (95% CI, 1.20–1.30), respectively. The monotonically increasing exposure–response curves showed no threshold and plateau within the observed concentration range. Furthermore, the effect of benzene exposure on mortality persisted across different subgroups and was somewhat stronger in younger and White people (P for interaction < 0.05).

Conclusions: Long-term exposure to low concentrations of ambient benzene significantly increases mortality risk in the general population. Ambient benzene represents a potential threat to public health, and further investigations are needed to support timely pollution regulation and health protection.

CAPによる敗血症と血症リピドーム

論文No3806
The Plasma Lipidomic Landscape in Patients with Sepsis due to Community-acquired Pneumonia
Osoul Chouchane, Alex R. Schuurman, Tom D. Y. Reijnders, Hessel Peters-Sengers, Joe M. Butler, Fabrice Uhel, Marcus J. Schultz, Marc J. Bonten, Olaf L. Cremer, Carolyn S. Calfee, Michael A. Matthay, Raymond J. Langley, Narges Alipanah-Lechner, Stephen F. Kingsmore, Angela Rogers, Michel van Weeghel, Frédéric M. Vaz, and Tom van der Poll
AJRCCM, Volume 209, Issue 8, pp. 973–986, 2024.

＜背景＞血漿リピドームには、重症感染時の宿主の状態を多面的に反映する可能性がある。

これまでの研究は、特定の脂質群に限定されているか、あるいは予後予測因子としての脂質に焦点が当てられていた。

＜目的＞

 市中肺炎（CAP）による敗血症時の血漿リピドームをマッピングし、

疾患特異性および臨床的特徴との関連を明らかにすること。

＜方法＞

 CAP（市中肺炎）による敗血症でICUに入院した患者169人、非感染ICU患者51人、外来対照患者48人を対象に、

33クラスにわたる1,833種の脂質を分析した。

ペア解析では、入院4日後もICUに入院している患者（n = 82）を再分析した。

＜測定と主な結果＞

 CAPに起因する敗血症患者では、血漿脂質の合計58％が外来対照と比較して有意に低かった

（6％が高く、36％は変わらなかった）。

2つの外部コホートで検証された疾患の重症度、および炎症性バイオマーカーとの脂質のクラス特異的な強い関連がみられ、

トリアシルグリセロール、コレステロールエステル、リゾリン脂質が最も強い関連を示した。

脂質の合計36％が経時的に増加し、生存期間別に層別化したところ、

脂質の回復が異なっていることが明らかになり、このことは外部コホートでも確認された；

具体的には、コレステロールエステル値が10％増加すると、30日死亡率（絶対死亡率、82例中18例）のオッズ比（0.84；P = 0.006）が低くなることと関連していた。

非感染ICU患者との比較では、CAPに起因する敗血症患者（37％）において、実質的な共通疾患反応（57.5％）と明確なリピドミクスシグナルが認められた。

＜結論＞

 CAPによる敗血症患者では、血漿リピドームに時間依存的かつ部分的に疾患特異的な変化が認められ、これは疾患の重症度や全身性炎症と相関し、死亡率の上昇と関連している。

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Rationale: The plasma lipidome has the potential to reflect many facets of the host status during severe infection. Previous work is limited to specific lipid groups or was focused on lipids as prognosticators.

Objectives: To map the plasma lipidome during sepsis due to community-acquired pneumonia (CAP) and determine the disease specificity and associations with clinical features.

Methods: We analyzed 1,833 lipid species across 33 classes in 169 patients admitted to the ICU with sepsis due to CAP, 51 noninfected ICU patients, and 48 outpatient controls. In a paired analysis, we reanalyzed patients still in the ICU 4 days after admission (n = 82).

Measurements and Main Results: A total of 58% of plasma lipids were significantly lower in patients with CAP-attributable sepsis compared with outpatient controls (6% higher, 36% not different). We found strong lipid class–specific associations with disease severity, validated across two external cohorts, and inflammatory biomarkers, in which triacylglycerols, cholesterol esters, and lysophospholipids exhibited the strongest associations. A total of 36% of lipids increased over time, and stratification by survival revealed diverging lipid recovery, which was confirmed in an external cohort; specifically, a 10% increase in cholesterol ester levels was related to a lower odds ratio (0.84; P = 0.006) for 30-day mortality (absolute mortality, 18 of 82). Comparison with noninfected ICU patients delineated a substantial common illness response (57.5%) and a distinct lipidomic signal for patients with CAP-attributable sepsis (37%).

Conclusions: Patients with sepsis due to CAP exhibit a time-dependent and partially disease-specific shift in their plasma lipidome that correlates with disease severity and systemic inflammation and is associated with higher mortality.

COPD増悪後の心血管イベント

論文No3805
Temporal Risk of Nonfatal Cardiovascular Events After Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbation: A Population-based Study
Emily L. Graul, Clementine Nordon, Kirsty Rhodes, Jonathan Marshall, Shruti Menon, Constantinos Kallis, Anne E. Ioannides, Hannah R. Whittaker, Nicholas S. Peters, and Jennifer K. Quint
AJRCCM, Volume 209, Issue 8, pp. 960–972, 2024.

＜背景＞

慢性閉塞性肺疾患（COPD）増悪後の心血管イベントは認められている。

これまでの研究は、臨床試験の事後解析であったり、増悪の重症度を区別していなかったり、

心血管系アウトカムに死亡を含んでいたり、個々のアウトカムを時間的に検討する検出力が不十分であったりした。

＜目的＞

 プライマリケアに由来するCOPDコホートにおいて、中等度および重度の増悪と、

入院による非致死的心血管イベントの発生との時間的関係を検討した。

＜方法＞

 Clinical Practice Research Datalink Aurumプライマリケアデータベースから、

2014年から2020年までのイングランドのCOPD患者を対象とした。

指標日はCOPDの初回増悪日、または増悪がない場合は適格となった時点とした。

リンクされた病院データから複合および個々の心血管イベント

（急性冠症候群、不整脈、心不全、虚血性脳卒中、肺高血圧症）を決定した。

調整Cox回帰モデルを用いて平均および時間層別調整ハザード比（aHR）を推定した。

＜測定と主な結果＞

 213,466人の患者のうち、146,448人（68.6％）が何らかの増悪を経験し、

119,124人（55.8％）が中等度の増悪を経験し、27,324人（12.8％）が重度の増悪を経験した。

合計40,773件の心血管イベントが記録された。

増悪直後（1～14日；aHR、3.19［95％信頼区間（CI）、2.71-3.76］）に心血管相対率が上昇し、

その後徐々に低下しながらも影響は維持され、1年後には上昇した（aHR、1.84［95％CI、1.78-1.91］）。

ハザード比は重症増悪の1～14日後が最も高かったが（aHR、14.5［95％CI、12.2-17.3］）、

中等症増悪の14～30日後が最も高かった（aHR、1.94［95％CI、1.63-2.31］）。

重症増悪後2週間の影響が最も大きかった心血管アウトカムは、

不整脈（aHR、12.7［95％CI、10.3-15.7］）と心不全（aHR、8.31［95％CI、6.79-10.2］）であった。

＜結論＞

 中等度のCOPD増悪後の心血管イベントは、重度の増悪後よりもやや遅れて発生する；

相対的な発生率の上昇は、重症度にかかわらず1年以降も続く。

増悪直後は、将来の心血管イベントを予防するための臨床的介入と治療の最適化を行う重要な機会である。

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Rationale: Cardiovascular events after chronic obstructive pulmonary disease (COPD) exacerbations are recognized. Studies to date have been post hoc analyses of trials, did not differentiate exacerbation severity, included death in the cardiovascular outcome, or had insufficient power to explore individual outcomes temporally.

Objectives: We explore temporal relationships between moderate and severe exacerbations and incident, nonfatal hospitalized cardiovascular events in a primary care–derived COPD cohort.

Methods: We included people with COPD in England from 2014 to 2020, from the Clinical Practice Research Datalink Aurum primary care database. The index date was the date of first COPD exacerbation or, for those without exacerbations, date upon eligibility. We determined composite and individual cardiovascular events (acute coronary syndrome, arrhythmia, heart failure, ischemic stroke, and pulmonary hypertension) from linked hospital data. Adjusted Cox regression models were used to estimate average and time-stratified adjusted hazard ratios (aHRs).

Measurements and Main Results: Among 213,466 patients, 146,448 (68.6%) had any exacerbation; 119,124 (55.8%) had moderate exacerbations, and 27,324 (12.8%) had severe exacerbations. A total of 40,773 cardiovascular events were recorded. There was an immediate period of cardiovascular relative rate after any exacerbation (1–14 d; aHR, 3.19 [95% confidence interval (CI), 2.71–3.76]), followed by progressively declining yet maintained effects, elevated after one year (aHR, 1.84 [95% CI, 1.78–1.91]). Hazard ratios were highest 1–14 days after severe exacerbations (aHR, 14.5 [95% CI, 12.2–17.3]) but highest 14–30 days after moderate exacerbations (aHR, 1.94 [95% CI, 1.63–2.31]). Cardiovascular outcomes with the greatest two-week effects after a severe exacerbation were arrhythmia (aHR, 12.7 [95% CI, 10.3–15.7]) and heart failure (aHR, 8.31 [95% CI, 6.79–10.2]).

Conclusions: Cardiovascular events after moderate COPD exacerbations occur slightly later than after severe exacerbations; heightened relative rates remain beyond one year irrespective of severity. The period immediately after an exacerbation presents a critical opportunity for clinical intervention and treatment optimization to prevent future cardiovascular events.