VOLUME 47, 101086, JUNE 2024
Brain abnormalities in survivors of COVID-19 after 2-year recovery: a functional MRI study
Open AccessPublished:May 09, 2024
概要
背景
COVID-19から回復した患者では、さまざまな症状、特に認知症状、精神症状、神経症状が長期間持続することがある。 しかし、これらの脳異常の根本的な機序は不明なままである。 本研究は、安静時機能的磁気共鳴画像法（rs-fMRI）を用いて、脳機能活動に対するCOVID-19感染の長期的な神経画像効果を調べることを目的とした。
調査方法
感染から27ヵ月後の生存者52人（軽症-中等症群：25人、重症- 重篤群：27人）を、35人の健常対照者とともに、fMRI検査と包括的な認知機能測定を受けるために募集した。 参加者は、Cognitive Failures Questionnaire-14（CFQ-14）とFatigue Scale-14（FS-14）の主観的評価と、Montreal Cognitive Assessment（MoCA）、N-back、Simple Reaction Time（SRT）の客観的評価によって評価された。 それぞれ3Tでrs-fMRIを行った。 低頻度ゆらぎの振幅（ALFF）、低頻度ゆらぎの分数振幅（fALFF）、領域均質性（ReHo）などの指標を算出した。
所見
健常対照群に比べ、軽度・中等度急性症状群および重度・重篤群では、認知障害や精神疲労を含む認知機能の訴えが有意に高得点であった。 しかし、COVID-19被爆者の2群間で認知的愁訴に差はなかった。 MoCA、N-back、SRTの成績は、3群とも同程度であった。 rs-fMRIの結果、COVID-19生存者は左被蓋野（PUT.L）、右下側頭回（ITG.R）、右淡蒼球（PAL.R）でALFF値の有意な増加を示し、右上頭頂回（SPG.R）と左上側頭回（STG.L）ではALFF値の減少が観察された。 さらに、右前頭回（PreCG.R）、左後頭回（PoCG.L）、左鳥距溝とその周囲の皮質（CAL.L）、左上側頭回（STG.L）のReHo値が低下した。 さらに、STG.L、CFQ-14のReHo値と精神疲労との間に有意な負の相関が認められた。
解釈
この長期研究は、COVID-19から回復した人は、認知愁訴、精神・神経症状、脳機能変化を経験し続けていることを示唆している。 rs-fMRIの結果から、COVID長期感染者では、2年感染後においても、被殻、側頭葉、上頭頂回などの部位の脳機能の変化が認知機能の不定愁訴に寄与している可能性が示唆された。
研究資金
中国脳科学および脳様知能技術国家プログラム、中国国家自然科学基金、中国北京市自然科学基金、中国国家重点研究開発プログラム。
キーワード
脳の異常
認知機能
fMRI
Long COVID
はじめに
特に、COVID-19は、脳霧、集中力欠如、疲労、不安、抑うつ、睡眠障害などの神経学的、認知的、精神衛生的な症状を急性および慢性的に伴う。
COVID-19感染が認知機能に及ぼす長期的な影響について調査した結果、全体的な認知および認知の特定の領域で欠損が見られることが明らかになった7, 8, 9, 10, 11。多施設横断研究では、COVID-19感染後の状態（PCC）の患者は認知機能が顕著に低下していることが示された12。 イギリスで行われた大規模な観察研究によると、COVID-19の症状がある人は、感染していない人に比べてグローバルな認知機能に大きな障害があり、さらに、元のウイルスやα変異株に感染した人、入院経験のある人では、より大きな認知障害が観察された13。 さらに、COVID-19感染7ヵ月後の一連の神経心理学的検査を用いた研究では、処理速度、実行機能、音素の流暢さ、カテゴリーの流暢さ、記憶の符号化、記憶の想起に顕著な障害があることが明らかになった15、16、17、18 。MRI検査では、急性期のCOVID-19患者の37%で信号強度の異常が認められた15。一方、脳CT検査では、重症のCOVID-19 ICU患者の23例中9例で急性病変が認められた16。さらに、いくつかの研究で、COVID-19感染からの回復における脳の構造的変化が明らかにされている。 3ヵ月間の追跡調査では、COVID-19患者では皮質の厚さと脳血流量が減少し、特に前頭葉と大脳辺縁系の白質微細構造の変化がより深刻であったことが報告されている19。 退院1年後と2年後に実施されたプロスペクティブ研究によると、左中前頭回、小脳下前頭回、右中側頭回、下側頭回の灰白質容積（GMV）の減少は2年目には正常に戻ったが、左側頭葉のGMVは悪化した20。 1年間の追跡調査における安静時fMRIでは、COVID-19生存者は、左前頭回、角回、視床を含む特定の脳領域で、低周波ゆらぎの振幅（ALFF）の変化を示した21。しかし、この研究はサンプル数が比較的少なく、自発的な脳活動の単一の指標しか評価していない。 COVID-19の精神神経症状と認知機能愁訴の根本的なメカニズムは、ウイルス性神経向性、広範な全身性炎症、世界的大流行による心理的負担など、複数の要因が組み合わさっている可能性が高い22,23。まとめると、長期追跡神経画像研究が不足しているため、COVID-19感染に伴う脳損傷の根本的なメカニズムを理解するためには、さらなる研究が必要である24。
本研究では、COVID-19の長期的な認知、精神、神経学的影響を調査し、感染から2年後の安静状態fMRIを用いて脳の変化と画像化メカニズムを探った。
Fig. 2Significant ALFF and ReHo differences between COVID-19 survivors and healthy controls.
図3は、ReHo値と認知機能との関連を示したものである。 多重比較補正後、STG.LのReHo値とCFQ-14（r=-0.38、p=0.04）および精神疲労（r=-0.40、p=0.04）の間には負の相関がみられた。 ALFFおよびReHo値と認知機能との相関については、表S3および表S4を参照のこと。
考察
fMRI神経画像研究に基づくと、COVID-19生存者は一般的に認知愁訴、精神症状、神経症状を経験していることがわかった。 さらに、感染後2年以上経過したCOVID-19生存者における脳画像所見を、健常対照群と比較して解析した。 fMRI研究では、被殻、側頭葉、上頭頂回など、COVID-19に特に影響を受けやすい特定の脳機能領域が同定された。 これらの領域は認知機能と情動調節に包括的な影響を及ぼす。 さらに、STG.LのReHo値と認知障害および精神疲労との間に有意な負の相関があることがわかった。 これらの知見は、COVID-19生存者の認知機能愁訴に関する貴重な神経画像学的知見を提供し、COVID-19生存者の脳霧に対する治療および介入の潜在的標的を提供するものである。
我々の所見と一致して、疲労、認知機能障害（脳霧、記憶障害、注意障害）、睡眠障害がCOVID-19感染後症候群の主な特徴であり、精神症状（不安、うつ病、不眠症）が一般的で、時間の経過とともに有病率が有意に増加することがいくつかの研究で報告されている。 認知障害や精神疲労のような自覚的認知障害は、客観的認知障害の最初の例であるが、必ずしも臨床的に重大な認知障害を示すとは限らない。 対照的に、イギリスの多施設共同研究では、客観的評価によって認知機能の低下が明らかになった13。 別の研究では、COVID-19の診断から7ヵ月後の患者では、実行機能と記憶の障害が優勢であったことが示されている14。この相違は、われわれが採用した認知機能測定が注意、実行機能、その他の認知機能を評価するための広範なものでなかったこと、あるいは追跡期間が長かったことによって説明できるかもしれない。 最近の研究では、血液脳関門の障害と持続的な全身性炎症が、長期にわたるCOVIDに関連した認知機能障害に関係している可能性が示された44。
PUT.LとPAL.RのALFF値は、COVID-19生存者では健常対照者よりも大きく、1年間のfMRI追跡調査でも、左被蓋野のALFF値が健常対照者よりも大きいという結果が得られている。 われわれの所見と一致して、タスク-fMRI研究では、右島皮質と右被殻に基づくネットワーク結合パターンの両方が、すべてのタスクにわたって認知不全を反映しており、認知不全の主観的経験を支えている可能性が示された46。この被殻の機能異常を裏付けるように、COVID-19生存者の3ヵ月追跡調査において、左被殻の厚さが減少していることが報告されており、これは被殻の損傷を示唆している可能性がある19。
われわれの研究では、COVID-19生存者のSTG.LとITG.Rを含む側頭葉の複数の領域にさまざまな程度の損傷があることが明らかになった。この領域は、情動調節、感覚処理、記憶の保存と検索、言語理解に関与している47。これまでの証拠から、STGの損傷は、自覚的認知障害、軽度認知障害、認知症などのさまざまな認知障害疾患を引き起こす可能性が示唆されている48,49。 さらに、STG.LのReHo値は、CFQ-14および精神疲労と負の相関があり、COVID-19生存者におけるSTG.Lの機能変化から、認知障害や精神疲労を含む認知愁訴が生じる可能性が示唆された。 また、COVID-19生存者を対象とした構造MRI研究でも、回復後3ヵ月の時点でSTGの皮質厚が健常対照群と比べて減少していることが報告されている19。ITGに関しては、われわれのデータはこの領域でALFF値の増加を示しており、これはCOVID-19生存者を対象とした1年間の追跡調査による安静時fMRI研究で得られた知見と一致している21。
また、COVID-19とSPG.Rにおける自発的脳活動の低下との間に有意な関連があることが示された。上頭頂皮質は、視空間処理、注意処理、ワーキングメモリーにおいて重要な役割を果たしている50,51。さらに、COVID-19の認知機能障害に関する総説では、生存者は記憶、注意、実行機能において認知機能障害を経験しているようだと報告されており、これはより多くの脳損傷を示している可能性がある52。 53。これらの証拠を総合すると、上頭頂回がCOVID-19感染に対して脆弱である可能性が示唆されたが、その正確なメカニズムは不明である。
本研究の長所は、27ヵ月感染後のfMRI研究に基づき、COVID-19生存者の認知機能、精神・神経症状、脳機能を包括的に調査した点にある。 しかし、本研究にはいくつかの限界がある。 第一に、COVID-19感染前およびベースライン調査前に収集された精神・神経症状、認知機能測定、fMRIデータがないため、認知機能や自発的な脳活動の変化がSARS-CoV-2感染に起因するものであるかどうかについて明確な結論を出すことはできない。 第二に、対照群の中に無症状の感染者がいる可能性を完全に否定することはできないが、厳密なスクリーニングを行い、これらの患者を除外するよう最善を尽くした。 最後になったが、広範な認知機能測定がないため、認知愁訴とSTG機能障害との関連しか認められなかったが、客観的な認知機能測定によって評価される認知障害がCOVID-19感染によってもたらされるかどうかについては、さらに検討する必要がある。
結論として、本研究により、COVID-19生存者は回復後2年を経過しても、一般的に精神症状、神経症状、認知機能の不定愁訴を経験していることが明らかになった。 SARS-CoV-2感染者と健常対照者を比較したところ、認知機能に関連する脳領域のALFFおよびReHo値に有意差が認められた。 さらに、認知機能指標と自発的な脳機能との間に相関が認められ、感染2年後でも脳機能障害が持続していることが示された。 精神症状、神経症状、認知機能の軌跡をさらに調査し、脳障害とSARS-CoV-2感染のメカニズムを理解するためには、長期追跡調査が必要である。
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